华东师范大学何云东博士顺利完成博士论文答辩

　　近日，华东师范大学何云东博士顺利完成博士论文答辩，论文题目为《小分子化合物A抑制前列腺癌生长和转移的功能与机理研究》，《彝博通讯》编辑部特发论文简介，以示祝贺。

 

　　小分子化合物A抑制前列腺癌生长和转移的功能与机理研究

 

　　作者单位：华东师范大学生命医学研究所，上海市调控生物学重点实验室

 

　　作者籍贯：云南省红河哈尼族彝族自治州弥勒市

 

　　世界卫生组织(WHO)在最新发表的《全球癌症报告2014》中称中国的新增癌症病例高居第一位。最新的2013上海癌情报告数据统计显示，仅以上海地区为例，平均每天150人新发癌症，有100人死于癌症。这个数据令人触目惊心，癌症已成为人类生命的杀手。本人目前研究的课题主要以前列腺癌为主，下面简单给大家介绍前列腺癌的发病情况、目前的治疗手段以及我博士阶段开展的研究工作。

 

　　前列腺癌（PC）是中老年男性常见的恶性肿瘤，在我国前列腺癌发病率从1993年的1.71人/10万男性人口增加到2005年的7.9人/10万男性人口，2008年中国男性前列腺癌发病率为11.00／10万，世界人口标化发病率（世标率）为6.73/10万。我国前列腺癌的发病率呈现明显持续增长趋势，前列腺癌正成为严重影响我国男性健康的泌尿系恶性肿瘤。前列腺癌潜伏期较长，很难察觉，一旦发现一般已经发展为晚期前列腺癌。前列腺癌的生长和转移密切依赖于雄激素，雄激素的分泌约90%来自于睾丸，约10%来自肾上腺。雄激素（如双氢睾酮，DHT）分泌后进入细胞可以与雄激素受体（Androgen receptor，AR）结合，雄激素受体是重要核转录因子，调控众多的基因表达和前列腺癌细胞增殖。当雄激素与雄激素受体结合后，雄激素受体进入细胞核启动基因表达（如筛查前列腺癌的重要指标：前列腺特异性抗原PSA），从而促进前列腺癌的增殖和转移。因此，去雄激素治疗（包括去势治疗即切除睾丸和药物抑制雄激素水平）对于大多数前列腺癌有明显疗效。但去雄激素治疗对肿瘤的控制一般仅能维持1.5到4.0年,几乎所有前列腺癌患者最终均转为雄激素非依赖前列腺癌(Androgen-independent Prostate Cancer, AIPC),进而发展去势抵抗性前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer, CRPC)。此时，去雄激素治疗也就失去了效果，CRPC是导致前列腺癌病人死亡的重要原因。CRPC的发生机制有很多，包括雄激素受体突变、雄激素受体表达消失以及在低雄激素环境下雄激素不敏感的细胞群扩增等。许多证据表明，即使在CRPC阶段，去势后肾上腺雄激素仍可导致AR持续表达，并驱动肿瘤的生长。前列腺癌的数据分析显示，超过90％的CRPC表达AR与雄激素应答基因，这表明CRPC中AR仍然保持功能，并且可以在没有睾丸雄激素存在的情况下被激活。

 

　　图1 前列腺癌的主要治疗策略：抑制雄激素受体(AR)信号通路。（数据来源：Nat Rev Clin Oncol, 2014. 11(6): p. 365-76.）

 

　　目前，阻断雄激素受体信号轴是目前治疗PC及CRPC的有效方法（图1-1）。最新FDA批准的治疗去势抵抗性前列腺癌( Castration Resistant Prostate Cancer, CRPC)的药物包括阿比特龙（Abiraterone）和MDV3100 (Enzalutamide)，前者是抑制雄激素的合成，后者是雄激素受体的拮抗剂，这两种药物都是针对雄激素受体信号通路，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC)治疗方面取得较好一定的疗效。然而，经过一段时间治疗后病人肿瘤中的AR会发生突变，突变的AR失去其配体结构域（ligand binding domain, LBD）而不依赖其配体雄激素（如双氢睾酮， DHT）而自发持续激活，导致药物抵抗和耐药性的产生。

 

　　图2 化合物A对前列癌治疗效果临床前期实验。（数据来源：何云东博士论文Yundong He et al.）

 

　　何博士所在实验室的目标是筛选出新型的小分子药物，希望可以克服临床药物的耐药性用于前列腺癌的治疗。因为雄激素受体（AR）是导致前列腺癌的重要基因，因此也是治疗前列腺癌的重要靶标蛋白，而且AR的突变与药物耐药性密切相关。博士期间，我建立了一种针对突变型雄激素受体的荧光素酶（Luciferase）报告基因的药物筛选模型。通过该筛选模型，我们得到了一种天然小分子化合物A，它对全长和突变型AR都有强烈抑制效果的。进一步研究发现化合物A对表达雄激素受体的前列腺癌细胞株具有较好的杀伤效果，该化合物不仅能高效抑制雄激素依赖性前列腺癌细胞株LNCaP的增殖，而且能抑制雄激素受体突变的前列腺癌细胞株22RV1。研究发现A可以同时降低癌细胞中AR-FL和AR-Vs的蛋白表达以及下调其下游基因的表达。另外，本研究从体内水平证明了该单体能够抑制去势抵抗性前列腺癌细胞的生长和转移以及克服临床药物的耐药性。此外，利用肝微粒体实验发现A对肝脏主要代谢酶无明显抑制作用，意味着该化合物对人体的肝脏毒性可能较小。根据以上结果，化合物A不仅可以治疗早期雄激素依赖性前列腺癌，也可以治疗晚期去势抵抗性前列腺癌和转移性前列腺癌。（部分结果见图2）

 

　　展望：癌症是人类目前面临的最大杀手，经历了几十年的研究至今尚未找了治愈癌症的方法。通过博士阶段的工作，何云东博士进一步认识到癌症比我想象的更加难以治疗，癌症的发病主要是由于自身细胞的基因变异导致一群细胞失去控制而无限增殖，此时人体的免疫系统也无法识别和对抗这些癌细胞，这些癌细胞不断增殖导致发生转移，同时破坏人体正常的组织的器官，最后可能导致患者死亡。因为每一种癌症甚至同种癌症的不同患者之间，其发病机制不尽一致，所以难以找到一种方法可以抵抗各种癌症，甚至同种癌症的不同患者我们也不一定能用同一种方法进行治疗。因此今后癌症治疗的发展方向应该是个性化治疗，即针对每一个癌症病人鉴定出其发病机理，然后用相应的药物进行治疗。而目前面临的挑战是如何鉴定每一个人的癌症发病机理，以及如何筛选到相关药物。这也是何云东博士最感兴趣的研究方向。能通过自己和团队的不断努力使相关研究能够真正走向并应用服务于病人，自己的成果在未来能够带动家乡以及偏远地区的经济发展，是何云东博士的梦想。

 

　　何云东博士

 

　　（华东通讯组  供稿）